Um novo estudo da Rockefeller University e colaboradores, publicado em 6 de março de 2019, na Nature Medicine, aponta que pelo menos 10% dos casos de obesidade podem estar relacionados a um mecanismo genético da produção de leptina. Os resultados, que podem ajudar a identificar indivíduos com formas tratáveis da doença, lançam nova luz sobre a leptina, que é produzida em células de gordura e controla a fome.
Descoberta há 25 anos pelo cientista Rockefeller Jeffrey M. Friedman, professor da Marilyn M. Simpson, a leptina tem sido objeto de muitos estudos. “Aprendemos muito sobre a leptina”, diz um dos pesquisadores do estudo, porém “ainda não há uma compreensão sobre a biologia básica que regula o gene da leptina”.
Pessoas com obesidade, em sua maioria, tornam-se resistentes à ação da leptina. O mecanismo se dá em razão da grande quantidade de gordura, e o consequente aumento da produção de leptina pelas células de gordura, que acaba se acumulando no organismo, com grande circulação, levando o cérebro a resistir à sua ação.
O gene que codifica o hormônio leptina é regulado por sequências adjacentes de DNA e fatores reguladores que ativam o gene nas células adiposas, que também controla a quantidade de leptina que está sendo produzida. Ao explorarem esse processo, os pesquisadores se concentraram em um desses fatores regulatórios, chamado de RNA não codificador longo, ou lncRNA, que eles identificaram em conjunto com colegas da Universidade da Pensilvânia.
Quando os pesquisadores projetaram camundongos sem esse lncRNA específico e os alimentaram com uma dieta rica em gordura, os camundongos ficaram obesos, mas suas células adiposas produziram quantidades significativamente menores de leptina. Esta descoberta sugeriu aos cientistas que o gene da leptina não poderia expressar os níveis normais do hormônio sem o lncRNA para ajudá-lo. Em comparação, um grupo de ratos controle inalterados alimentados com a mesma dieta ganharam peso e produziram a quantidade esperada de leptina.
Além disso, quando esses camundongos de baixa leptina eram tratados com injeções de leptina, eles perdiam peso – em outras palavras, o hormônio essencialmente os curava. E isso, dizem os pesquisadores, levanta a possibilidade de que alguns humanos cuja obesidade é causada por uma anomalia genética semelhante também possam perder peso com a terapia com leptina. (Uma forma farmacêutica de leptina foi aprovada pela Food and Drug Administration dos EUA em 2014.)
O fato de que pode haver pessoas obesas com tais mutações potencialmente causadoras de leptina foi sugerido pela análise de dados de um grande estudo, conhecido como estudo de associação genômica ampla (GWAS), que incluiu perfis genéticos completos de mais de 46.000 pessoas. Juntamente com os colaboradores da Escola de Medicina Mount Sinai, a equipe da Rockefeller descobriu que pessoas com alterações na versão humana do lncRNA tinham níveis mais baixos de leptina.
A maioria das pessoas obesas, segundo os pesquisadores, torna-se resistente à leptina (o que normalmente restringiria seu apetite) porque essas pessoas têm muita gordura. As células de gordura produzem grandes quantidades de leptina e, à medida que o hormônio se acumula, o cérebro parece parar de reagir a ele.
Mas, os possíveis mecanismos subjacentes a tais casos não foram compreendidos até agora. Esses estudos clínicos iniciais mostram que pessoas com obesidade com baixos níveis de leptina de fato perdem uma quantidade significativa de peso quando tratados com leptina.